Tuesday, September 9, 2025

Deficiencia de vitamina B-9 (folato) y autismo: qué dice la evidencia científica

 


Resumen ejecutivo

  • Durante el embarazo, usar ácido fólico periconcepcional (400 µg/día) se asocia consistentemente con menor riesgo de TEA en los hijos en estudios observacionales y metanálisis. (PMC, Frontiers)

  • Un subgrupo de personas autistas presenta deficiencia de folato en el cerebro (no necesariamente en sangre), a menudo por autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (FRα); en estos casos, folinato (leucovorina) ha mostrado mejorar el lenguaje en ensayos controlados. (PMC, PubMed)

  • Variantes genéticas que afectan el metabolismo del folato (p. ej., MTHFR C677T) se han vinculado, con heterogeneidad, a mayor riesgo de TEA en algunos análisis poblacionales. (ScienceDirect, PMC)

  • También existen señales contradictorias: niveles muy altos de folato (y B12) en sangre materna se han asociado a mayor riesgo de TEA en un estudio de cohorte (hipótesis generadora), y se debate el papel del ácido fólico no metabolizado (UMFA). La evidencia no es concluyente. (PMC)

Este artículo resume la literatura; no reemplaza el consejo médico. Si estás embarazada o planificando embarazo, sigue las guías de tu médico.


1) Folato, neurodesarrollo y riesgo de TEA

El folato (vitamina B-9) es esencial para la síntesis de ADN, metilación y formación del tubo neural. La gran cohorte noruega MoBa (85 176 niños) encontró que tomar ácido fólico desde 4 semanas antes hasta 8 semanas después de la concepción se asoció con menor riesgo de trastorno autista (OR≈0,6). Varios análisis posteriores y revisiones sistemáticas replicaron una tendencia protectora cuando la suplementación ocurre temprano en el embarazo. (PMC, JAMA Network)

Una revisión de 2024 volvió a encontrar que la suplementación preconcepcional/prenatal podría reducir el riesgo de TEA, destacando el momento como un factor crítico. (Frontiers)

Interpretación: la deficiencia materna de folato (o la falta de suplementación a tiempo) parece aumentar el riesgo, mientras que una exposición adecuada y oportuna lo reduce—aunque los estudios observacionales no prueban causalidad y pueden tener confusión residual. (PMC)


2) “Deficiencia de folato cerebral” (Cerebral Folate Deficiency, CFD) en algunos niños con TEA

El folato llega al sistema nervioso central mediante el receptor de folato alfa (FRα). En la CFD, el líquido cefalorraquídeo muestra 5-metiltetrahidrofolato bajo, a veces con niveles sanguíneos normales. Una causa importante son autoanticuerpos anti-FRα que bloquean el transporte al cerebro. Revisiones sistemáticas han encontrado prevalencia elevada de estos autoanticuerpos en TEA y coexistencia frecuente de CFD. (PMC, PubMed)

Tratamiento con folinato (leucovorina)

Un ensayo aleatorizado doble ciego (d,l-folinato vs. placebo) mostró mejoras significativas en comunicación verbal en niños autistas con alteración del metabolismo del folato, con efectos mayores en quienes eran FRα-positivos. Se están realizando y registrando más estudios clínicos. (PubMed, ClinicalTrials.gov, ClinicalTrials.gov)

Clínicamente: la evaluación de CFD/FRα requiere médicos con experiencia; el uso de folinato en TEA es fuera de indicación (off-label) y debe individualizarse. (PubMed)


3) Genética del folato (MTHFR) y TEA

Polimorfismos en MTHFR (p. ej., C677T) reducen la actividad enzimática y pueden aumentar la homocisteína y alterar la disponibilidad de 5-MTHF. Metanálisis recientes reportan asociaciones modestas con TEA en poblaciones asiáticas y caucásicas, aunque con heterogeneidad y posibles sesgos. Esto sugiere susceptibilidad en subgrupos más que una causa única. (ScienceDirect, PMC)


4) ¿Puede “demasiado folato” ser un problema? Lo que se sabe (y lo que no)

Un estudio de cohorte de Boston (2016) observó que niveles muy altos de folato y B12 en sangre materna al parto se asociaron con mayor riesgo de TEA (hipótesis generadora, no prueba causal). Además, revisiones han planteado dudas sobre la exposición elevada a UMFA por fortificación/suplementos, pero la literatura es mixta y no hay consenso de que “altas dosis” causen TEA. Las guías siguen recomendando la dosis estándar para prevenir defectos del tubo neural. (PMC, USPSTF)


5) Claves prácticas (basadas en la evidencia actual)

  • Antes y al inicio del embarazo: suplementación con ácido fólico 400–800 µg/día (o según indicación clínica) sigue siendo la recomendación para prevenir malformaciones del tubo neural; además, podría reducir el riesgo de TEA cuando se inicia periconcepcionalmente. (USPSTF, PMC)

  • Si hay TEA con sospecha de CFD (p. ej., regresión del lenguaje, hipersensibilidad a lácteos, hallazgos de laboratorio): consulta con especialista. En casos seleccionados, folinato ha mostrado beneficios en lenguaje y comunicación. (PubMed, PMC)

  • Genética: variantes MTHFR pueden modular el riesgo; su utilidad clínica rutinaria es limitada y debe interpretarse con asesoramiento genético. (ScienceDirect)


Conclusión

La relación entre folato y autismo parece bidimensional:

  1. Prevención: la deficiencia materna (o la falta de suplementación a tiempo) se asocia a mayor riesgo, mientras que el uso temprano de ácido fólico se asocia a riesgo menor de TEA en estudios poblacionales. (PMC)

  2. Tratamiento en subgrupos: en niños con deficiencia de folato cerebral—a menudo mediada por autoanticuerpos anti-FRα—el folinato puede mejorar síntomas centrales como el lenguaje. (PubMed)

Persisten incertidumbres sobre el impacto de exposiciones muy altas de folato/UMFA y la contribución de la genética; por ahora, las guías públicas priorizan asegurar una exposición adecuada y temprana, no excesiva, y evaluar caso por caso cuando se sospecha CFD. (PMC, USPSTF)


Referencias clave

  • Surén P. et al. JAMA (2013): suplementación periconcepcional y menor riesgo de TEA. (PMC)

  • Hoxha B. et al. Systematic review (2021): evidencia acumulada de efecto protector en embarazo temprano. (PMC)

  • Rossignol D.A. et al. Systematic review/meta-analysis (2021): CFD y autoanticuerpos FRα en TEA; respuesta a folinato. (PubMed)

  • Frye R.E. et al. Mol Psychiatry (2018; e-pub 2016): ensayo doble ciego de folinato mejora comunicación verbal. (PubMed)

  • Raghavan R. et al. (2016): niveles maternos muy altos de folato/B12 y riesgo de TEA (hipótesis generadora). (PMC)

  • USPSTF/AHRQ (2023): revisión sobre ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural (contexto de dosis y oportunidad). (USPSTF)


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